ما هي متلازمة بارديت بيدل؟

ما هي متلازمة بارديت بيدل؟

كُتب بواسطة: تاريخ النشر: 6 أغسطس، 2019 المشاهدات: 331 مشاهدة

متلازمة بارديت بيدل (BBS)  هي إعتلال عصبي متنحي وراثي نادر يتميز بـ ضمور الشبكية والسمنة والاكتئاب المحوري واختلال وظيفي كلوي وصعوبات في التعلم وقصور في الغدد التناسلية، يمكن أن تكون العديد من الميزات الثانوية المرتبطة مفيدة في إجراء التشخيص وهي مهمة جداً لـ BBS ويعتمد التشخيص على النتائج  ويمكن تأكيده من خلال تسلسل الجينات المعروفة المسببة للأمراض في 80% من المرضى، تقوم جينات الـ BBS بترميز البروتينات التي تتحول إلى الأهداب والجسم القاعدي وتشارك في تكوين الأهداب الحيوية ووظيفته، الطفرات تؤدي إلى حساب أهداب معيبة في جزء منه عن الآثار المتعددة للوجه التي لوحظت في الـ BBS، يوضح موقع دردشتي في مقال اليوم ما هي متلازمة بارديت بيدل؟.

ما هي متلازمة بارديت بيدل؟

– في عام 1866 وصف لورنس أند مون عائلة مكونة من أربعة أشقاء يعانون من ضمور الشبكية والسمنة ، والتشنج العضلي التشنجي والعجز المعرفي، تم الإبلاغ عنهما لاحقاً بشكل منفصل عن الأفراد المتأثرين بالمثل والذين قاموا بالإضافة إلى ذلك بتجربة متعددة المحاور من متلازمة بارديت بيدل، غالباً ما تنقسم المتلازمة إلى كيانين: متلازمة لورنس مون و متلازمة بارديت بيدل (BBS) ولكن هناك تداخل ظاهري كبير  مما يوحي بأنها قد تكون أليلية.

– يتطور النمط الظاهري لـ BBS ببطء خلال العقد الأول من العمر  على الرغم من وجود تباين كبير نتيجة لذلك يتم تشخيص معظم المرضى في مرحلة الطفولة المتأخرة أو البلوغ المبكر، وقد تكون السمة الوحيدة الواضحة للتشوه عند الولادة قد تؤثر على جميع الأطراف الأربعة أو الأطراف العلوية أو السفلية فقط وقد يحدث بالتزامن مع العضد العضلي أو المتلازمي.

– أكثر طرق التشخيص شيوعا في البحث عن الـ BBS هو تطور ضمور المخروط رود  ويتبع الفقدان الأولى مستقبلات ضوئية للقضية زوال لاحق مستقبلات الضوء المخروطية، وهذا يظهر باعتباره إلتهاب الشبكية الصباغي الشاذ بمشاركة البقعة الصفراء المبكرة.

– المظاهر السريرية هي بداية تدريجية للعمى الليلي تليها رهاب الضوء وفقدان الرؤية المركزية واللون، وتم وصف العديد من المتغيرات من النمط الظاهري للعيون في الـ BBS، يقوم بعض المرضى بتطوير تسلسل الأحداث العكسية المرضية مع الفقدان المبكر للواقيات الضوئية المخروطية متبوعة بمستقبلات ضوئية موضعية للقضبان.

– التصوير الكهربائي هو التحقيق المفضل وقد يظهر تغييرات مبكرة خلال العامين الأولين  على الرغم من أن التغييرات المهمة نادراً ما تكون ظاهرة قبل سن الخامسة عشرة، وعادةً ما تتطور الأعراض في العقد الأول من العمر ومعظم المرضى مصابون بالعمى القانوني في العقد الثاني أو الثالث ، وعلى الرغم من وجود أشكال معتدلة من المرض، وتشوهات العين الأخرى مثل: إعتام عدسة العين و الأخطاء الانكسارية هي السائدة أيضاً في الـ BBS.

– السمنة هي إكتشاف سريري رئيسي آخر عادةً ما يكون وزن الولادة ضمن المعدل الطبيعي  على الرغم من وجود دليل على إنحراف التوزيع نحو الأطراف العليا، ثلث المصابين بوزن طبيعي عند الولادة يصابون بالسمنة عند بلوغهم سن 18، على الرغم من أن السمنة البالغة تميل إلى أن تكون جذرية إلا أنها تبدو منتشرة في مرحلة الطفولة.

– تطور مرض السكري من الأنواع المنتشرة بين المرضى وقد يكون مرتبطًا بمستوى السمنة غالباً ما يتم العثور عليه بالارتباط مع علامات أخرى لمتلازمة التمثيل الغذائي.

– قد يظهر قصور الغدد التناسلية على أنه تأخر البلوغ أو قصور التناسلية لدى الذكور وتشوهات الأعضاء التناسلية للإناث، وقد يحدث هذا بشكل مستقل أو بالتزامن مع قصور الغدد التناسلية الكيميائية الحيوية،  لوحظت مجموعة واسعة من التشوهات التناسلية عند الإناث ما ساهم في انخفاض معدلات الخصوبة في الـ BBS.

– التأخر في النمو والعجز المعرفي شائعان في الـ BBS غالباَ ما يكون التأخير عالمياَ ولكن قد يكون محددًا لمجالات نمو معينة، في مجموعة من 109 مرضى تم الإبلاغ عن عجز معرفي في 62 منهم نصف هؤلاء المرضى التحقوا بمدرسة خاصة مع نوبات الإحباط، يفضل الكثيرون أن يكون لديهم روتين ثابت وقد يكون لديهم عناصر من السلوك الوسواس القهري ونقص الهيمنة الإجتماعية ولديهم النمط الظاهري السلوكي أكثر شدة وتطوير إضطراب طيف التوحد أو الذهان.

– تشوهات الكلى يمكن أن تكون سبب رئيسي الاعتلال والوفيات في الـ BBS والنمط الظاهري الكلوي متغير ولكن يتجلى كلاسيكي مع مرض أنبوبي كيسي والتشوهات التشريحية، وعيوب التركيز البولية هي السائدة حتى في المرضى الذين يعانون من وظائف الكلى شبه الطبيعية وليس الخراجات الرئيسية.

– تم الإبلاغ عن وجود عجز في النطق لدى 60% من المرضى  ويتكون هذا بشكل أساسي من كلام أنفي عالي النبرة وقد إقترح إستبدال أول حرف من الكلمة قد يكون مميزًا، وقد تكون صعوبات النطق معقدة بسبب فقد السمع، والذي يتم الإبلاغ عنه، وجدوا 17% من المرضى معظمهم يعانون من ضعف السمع التوصيلي الموصوف من الثاني المزمن إلي إلتهاب الأذن الوسطى  وتأخر الكلام لدى الأطفال الذين يعانون من الـ BBS، ويستجيب بشكل عام للعلاج بالكلام

– يلاحظ أيضاً تورط أجهزة الأعضاء الأخرى مثل: القلب والجهاز الهضمي ونوع تشوهات القلب التي لوحظت في الـ BBS متغيرة للغاية، وكشفت دراسة تخطيطة صدى القلب لـ 22 فرداً من ثلاث أسر بدوية شديدة القسوة عن وجود تواتر في عيوب القلب بنسبة 50%، ووجد بيلز وآخرون تردد 7 فقط في دراسة استندت إلى 109 مريض تشمل التشوهات القلبية الذي تؤدي إلي تضيق الصمامات والقناة الشريانية السالكة واعتلال عضلة القلب  وتتراوح الإصابة الكبد من التليف إلى التوسع الكيسي للقناة الصفراوية والمسالك داخل وخارج الكبد.

– يعاني العديد من الأفراد المصابين بدرجة من الحماقة ويصف 40 % من مجموعة واحدة علامات الرنح والتنسيق الضعيف. 

– هناك تداخل كبير في المظاهر السريرية داخل طيف مرض اعتلال العمود الفقري  على الرغم من أن الميزات الكلاسيكية المرتبطة بـ الـ BBS موثقة جيداَ، فقد إقترح أن النمط الظاهري لـلـ BBS قد يكون أكثر تقارباً مع اعتلالات عصبية أخرى مثل: متلازمة مكوسيك كوفمان، والمرضى الذين يعانون من متلازمة مكوسيك كوفمان يعانون من إرتفاع معدلات الشذوذات التناسلية البولية ولكنهم عادةً ما يفتقرون إلى السمنة، وضمور مخروط رود.

– لا يبدو أن حاملات الـ BBS معرضون بشكل متزايد لخطر إرتفاع ضغط الدم أو السكري وعلى الرغم من وجود أدلة متضاربة بشأن إحتمال زيادة خطر الإصابة بالسمنة في الناقلات وزيادة في السرطانات الكلوية والتشوهات وكذلك ضعف الشبكية.

– تجدر الإشارة إلى أن تحليل الطفرة في مرضى القوقاز الذين يعانون من السمنة المفرطة وغير السمينات اكتشفوا وجود إرتباط بين الأشكال متعددة النوكليوتيدات في BBS2 و BBS4 و BBS6 والسمنة الشائعة.

تشخيص متلازمة بارديت بيدل

– ما لم يتم الاشتباه في التشخيص بناءًا على التصوير السابق للولادة الذي يكشف عن تشوهات الكلوية والهيكلية، ولا يتم تشخيص الـ BBS عادةً قبل أن يبدأ المريض في تطوير المشكلات البصرية المميزة لضمور مخروط رود.

– على الرغم من أن هناك بعض السمات المميزة للتشوه مثل: فرط التنسج الباطن ونقص تنسج الطبقة الوسطى وتراجع الحالة إلا أنها موجودة بشكل غير متسق ويمكن أن تكون دقيقة، وتقترح معايير التشخيص المعدلة من قِبل  بيلز وآخرون أن أربع ميزات أساسية أو ثلاث ميزات أساسية مطلوبة لإجراء تشخيص للميزات السريرية الرئيسية والثانوية وحدوثها في الـ BBS.

– يمكن الحصول على التأكيد الجزيئي للتشخيص في حوالي 80% من خلال التسلسل المباشر لجينات الـ BBS، اقترح بيلينغسلي وآخرون مقاربة عملية للفحص التحولي حيث يتم إعطاء الأولوية للتسلسل وفقًا لتكرار الطفرات الممرضة بين جينات الـ BBS وداخلها من أجل توفير خدمة فعالة وفعالة من حيث التكلفة.

الأساس الجيني للمرض

  • شهد العقد الماضي توسع سريع في البحث في هذه المتلازمة مما أدى إلى إكتشاف 16 جينًا يمثلون حوالي 80% من الـ BBS المشخص ، وتم العثور على معظم الطفرات المسببة للأمراض في BBS1 و BBS10 ، وهو ما يمثل 23.2% و 20% ، على التوالي.
  • على الرغم من وجود بعض التباين الإقليمي في إنتشار المرض في مجموعة عرقية واحدة من الأفراد في شمال أوروبا وهي الأليلات الأكثر شيوعاً، في حين أن الطفرات في BBS4 و BBS5 و TTC8 وتُرى بشكل رئيسي في المرضى الذين من أصل شرق أوسطي وشمال إفريقي.
  • في حالات النمط الثلاثي من الميراث حيث تكون هناك حاجة لثلاث طفرات في جينات الـ BBS قبل أن يصبح النمط الظاهري واضحًا، أو بدلاً من ذلك عندما يكون موضع المرض الثالث بمثابة مُعدل للمرض بالإضافة إلى التداخلات المظهرية التي تظهر بين اعتلالات عصبية.
  • هناك دليل ناشئ يشير إلى أن الجينات المتحورة في الـ BBS وغيرها من اعتلالات عصبية تظهر بعض التداخل الوراثي، على سبيل المثال تم تحديد طفرات في BBS2 و BBS4 و BBS6  لمرضى متلازمة مايكل وبالمثل قد ترتبط الطفرات في أعضاء الكنيست ، والتي تؤدي عادة إلى متلازمة مايكل بالنمط الظاهري لـ BBS وقد تم تحديد الطفرات في أعضاء الكنيست في المرضى الذين يعانون من متلازمة BBS و جوبير ويبدو أن النمط الظاهري للإعتلال العصبي يعكس كلا من الطفرات المعيارية المحددة و حمل الكلي الطفولي.

بيولوجيا المرض

– الأهداب هي عبارة عن هياكل خلوية محفوظة من سطح قمي لمعظم الخلايا الفقرية، أهداب متحركة وغير نشطة (أولية) يتم تنظيم أهداب متحركة في تكوين أنابيب دقيقة حيث تحيط تسعة أزواج من الأنابيب الدقيقة ثنائية الإتجاه المركزية.

– هذه الأهداب تولد تدفق أو حركة السوائل والخطوط العريضة لهيكل الأهداب المتحرك وغير الملموسة، يمكن أن تؤدي أهداب الحركة المعيبة إلى خلل الحركة الهدبية الأساسي الذي يظهر مع توسع القصبات والعقم وعدم التناسق.

– يُعتقد أن الأهداب غير النشطة (الأولية) تعمل بشكل أساسي كعضو عضوي حسي ينظم مسارات تحويل الإشارة ويكون له تكوين يشبه هيكل الأهداب المتحركة ولكن بدون الزوج المركزي ، تتميز العيوب في الأهداب غير المستقرة بالالتهاب الشبكي الصباغي وصعوبات التعلم والكلى الكيسية والكبد والبنكرياس، وأهداب عقيمة.

– يرتكز الكلسيوم في الجسم القاعدي و هو مركز متخصص يعمل كمركز لتنظيم الأنابيب الدقيقة، يتم تنسيق بناء الأهداب وصيانته عبر الجسم القاعدي الذي يعمل بالتنسيق، والذي بدوره يتم تشكيله بواسطة مجمع الأهداب وتسهل هذه البروتينات مجتمعة النقل داخل الخلايا وهذه العملية الخلوية للحركة ثنائية الإتجاه للجزيئات حيث تسهل تكوين وصيانة الكيليوم.

– لم يتم التأكد من وجود إختلاف في النمط الظاهري بين المرضى الذين يعانون من طفرات مسببة للأمراض في الجينات المرتبطة ببعض مقارنة بالأفراد الذين لديهم طفرات في الجينات المرتبطة بمركب التشابيرونين.

– تم توضيح التسبب الجزيئي للتأثيرات العديدة للبعض جزئياً فقط  والسمنة التي لوحظت وهي متعددة العوامل في الأصل، يبدو أن استقلاب الطاقة مشابه في مرضى الـ BBS والمرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة في عموم السكان.

– تظهر نموذج الفأر وجود علاقة زيادة تناول الطعام وانخفاض النشاط البدني  وهناك دليل على مقاومة هرمون الليبتين المحيطية هو هرمون يعمل عن طريق الارتباط بمستقبلات الليبتين في منطقة ما تحت المهاد.

– وجدت ماريون أن أهداب الحياة الأولية موجودة بشكل عابر في التمييز بين الخلايا الشحمية السابقة وتحتوي على مستقبلات لمسارات الإشارات والقنفذ، تعد مسارات الإشارات المحفوظة للغاية جزءًا لا يتجزأ من التطور الطبيعي وتعمل بمثابة مُعدِّلات تكوين الشحوم، ويؤدي تثبيط BBS10 و BBS12 إلى توليد الشحوم وإقترح أن هذا ثانوي لتعطيل تشوير الإشارات، والذي لا يمكن اكتشافه بعد.

– يعتقد أن ضمور المخروط رود هو نتيجة للإتجار غير الطبيعي عبر الأهداب المعدلة المعيبة التي تربط بين الأجزاء الداخلية والخارجية لمستقبلات الضوء التي تؤدي إلى موت الخلايا.

– تم العثور على مستقبلات للإشارة القنفذ الصوتية على أهداب في براعم الأطراف النامية، ويعتقد أن بروتينات IFT تعديل هذا المسار وارتبط سوء التنظيم مع التشوهات في الأطراف.

– يمكن أن يعزى نقص السكر في الدم أو فقر الدم إلى ظهارة حاسة الشم المعيبة والتهوية في جزء منه إلى أهداب معيبة في خلايا الحيوانات المنوية.

– تم ربط الـ BBS أولاً بالضعف الهدبي بعد التعرف على الـ BBS8  والذي يتحول إلى البنى الهدبية وإلى الأجسام القاعدية والجسيمات القاعدية في الخلايا، ومنذ ذلك الحين أكدت العديد من النماذج الحيوانية هذه النتائج وعززت الفهم الحالي لوظيفة بروتينات BBS، وقد أثبتت بروتينات الـ BBS تنظيم التماثل المتماثل الدهني للشحوم والتوازن الدهني في الديدان وتعديل الإتجار داخل الخلايا والوظيفة المركزية في الزرد.

– تشترك نموذج الفأر في العديد من المميزات المظهرية التي لوحظت في البشر المصابين بالـ BBS  وبالتالي فهي بمثابة نموذج ممتاز للثدييات لهذا المرض  وأظهر سيمونز وآخرون هذا عن طريق العلاج الجيني الناجح الذي يمنع موت مستقبلات الضوء في نموذج الفئران ذو الأجسام علاوة على ذلك، وقد يؤدي التقدم في فهم الأساس البيولوجي للسمنة في نماذج الفأر إلى العلاج الدوائي الموجه لإدارة السمنة لدى مرضى BBS.

– منذ تحديد الجين الأول لـ BBS منذ أكثر من عقد حدثت تطورات واسعة النطاق في هذا المجال تم الآن اكتشاف مجموعة جينًا تسبب الأمراض وقد سهل فهمنا لخصائصها الوظيفية نظرة ثاقبة على الآليات الجزيئية الكامنة وراء الأنماط الظهارية الهدبية بشكل عام و الـ BBS بشكل خاص، وفي السنوات المقبلة من المحتمل أن يتم تحديد الجينات المسببة للأمراض الأخرى وأنه سيكون هناك مزيد من التحسن في خدمات التشخيص للأمراض التي تسمح بإجراء تشخيص أسرع واختبار ما قبل الولادة.

– قد يتم تحسين القدرة على التنبؤ بدقة أكبر بمستوى الإعاقة للفرد المصاب من خلال زيادة فهمنا العمليات الجزيئية التي تؤدي إلى الاختلاف المظهري، وفهم العوامل الجينية التي قد تفسر الاختلاف داخل الأسرة وغيرها من المعدلات للحالة وسيكون حتميا في هذه العملية.

– قد يؤدي توضيح التسبب الجزيئي للسمات السريرية لـ BBS والبحث في العلاجات إلى خيارات علاجية جديدة تستهدف الجوانب الخاصة بالأعضاء من الحالة مثل: الخراجات الكلوية أو إنحطاط مخروطي أو يكون لها تأثير تعديل عام على عدة جوانب الحالة.